Questo articolo fa parte del dossier esperti «Comprendere il dolore».

Quando il cervello può riprendere il controllo: comprendere l’effetto placebo senza luoghi comuni

Perché questo articolo?

Per molto tempo, l’effetto placebo è stato considerato un semplice fenomeno psicologico. Quando una persona vedeva il proprio dolore diminuire dopo aver ricevuto una sostanza inattiva, molti vi vedevano la prova che «era tutto nella sua testa».

Eppure, oggi le neuroscienze raccontano una storia diversa. Grazie all’imaging cerebrale, è ormai possibile osservare il cervello mentre una persona prova dolore o riceve un trattamento. Questi lavori hanno mostrato un risultato inatteso: nelle persone che rispondono a un placebo, alcune delle stesse regioni cerebrali attivate da un vero trattamento analgesico oppioide vengono anch’esse mobilitate. È in particolare il caso della corteccia cingolata anteriore rostrale, la cui attività covaria con quella del tronco encefalico, in modo simile nell’analgesia oppioide e nell’analgesia placebo (Petrovic et al., 2002). Un secondo studio ha mostrato che l’analgesia placebo si accompagna a una diminuzione dell’attività in regioni sensibili al dolore (talamo, insula, corteccia cingolata anteriore). Si accompagna inoltre a un aumento dell’attività prefrontale durante l’anticipazione del dolore (Wager et al., 2004). Una meta-analisi su 25 studi di imaging ha poi confermato la costanza di questi risultati in tutta la letteratura (Atlas & Wager, 2014).

L’effetto placebo non è dunque né un’illusione di dolore né un sollievo immaginario: corrisponde a modifiche misurabili del modo in cui il sistema nervoso elabora e modula il dolore. Così, questa scoperta ha profondamente modificato la nostra comprensione del cervello. Infatti, esso non è un semplice osservatore degli eventi che si verificano nel corpo: partecipa attivamente alla loro regolazione.

Le reti cerebrali mobilitate da un trattamento e da un placebo. L’imaging cerebrale mostra che l’attività di modulazione del dolore mobilitata da un placebo si sovrappone in parte ai sistemi cerebrali mobilitati in alcune forme di analgesia, in particolare oppioide, illustrando l’esistenza di meccanismi biologici endogeni di controllo del dolore.

Il cervello non subisce: anticipa

Infatti, gli articoli precedenti di questo dossier hanno mostrato che il dolore risulta dall’interazione tra i tessuti e il sistema nervoso. Coinvolge anche le capacità di adattamento dell’organismo e i circoli adattativi che possono progressivamente autoalimentarsi. Così, il cervello partecipa alla coordinazione di questo insieme, in interazione permanente con le informazioni provenienti dal corpo e dall’ambiente.

Infatti, il suo ruolo non consiste unicamente nel ricevere le informazioni provenienti dal corpo. In permanenza, interpreta i segnali sensoriali, li confronta con le esperienze passate, valuta il contesto e costruisce una previsione di ciò che è suscettibile di accadere. Questa capacità di anticipazione costituisce oggi uno dei modelli principali delle neuroscienze contemporanee, spesso designato con il nome di codifica predittiva. In questi modelli, il cervello è descritto come impegnato a elaborare continuamente previsioni e ad adattarle in funzione delle informazioni sensoriali ricevute (Friston, 2010; Clark, 2016). Così, questa capacità permette normalmente di reagire rapidamente di fronte al pericolo, di adattare i comportamenti e di ottimizzare le risposte dell’organismo. Del resto, il dolore fa parte di questa logica adattativa: anch’esso può essere anticipato, amplificato o attenuato a seconda di ciò che il cervello prevede del contesto.

Un vero sistema biologico di modulazione

Quando il cervello ritiene che una situazione sia maggiormente sotto controllo, può attivare i propri sistemi di regolazione. È il caso, per esempio, quando viene somministrato un trattamento, quando interviene una persona di fiducia, o quando il contesto diventa semplicemente rassicurante. Questi meccanismi sono oggi ben identificati. Coinvolgono in particolare la corteccia prefrontale, che partecipa alle aspettative e alla valutazione del contesto, così come la corteccia cingolata anteriore, coinvolta nel controllo del dolore. Si basano inoltre sulla sostanza grigia periacqueduttale, centro di modulazione delle vie del dolore. Vi si aggiungono infine i sistemi oppioidi endogeni, capaci di diminuire la trasmissione dei messaggi nocicettivi.

Peraltro, queste reti appartengono al sistema discendente di modulazione del dolore, oggi ampiamente documentato (Fields, 2004; Tracey & Mantyh, 2007). Uno studio ha mostrato che la somministrazione di naloxone, un antagonista degli oppioidi, riduce sia l’effetto comportamentale del placebo sia le risposte cerebrali associate. Questa riduzione si osserva fin nelle strutture del tronco encefalico coinvolte nella modulazione discendente del dolore — sostanza grigia periacqueduttale, midollo allungato rostroventromediale (RVM) (Eippert et al., 2009). Questo studio è infatti particolarmente solido: esso mostra che l’attivazione indotta dal placebo si prolunga fino alle strutture che modulano direttamente la trasmissione del segnale doloroso. Il placebo non crea dunque un meccanismo particolare: mobilita sistemi biologici che esistono già nel cervello, e che si sovrappongono in parte a quelli mobilitati durante un’analgesia oppioide.

Il sistema discendente di modulazione del dolore. Le vie discendenti di modulazione permettono al cervello di ridurre o di amplificare la trasmissione dei messaggi nocicettivi in funzione del contesto e dei bisogni dell’organismo.

Il placebo non sostituisce un trattamento

Questa scoperta non significa tuttavia che un placebo possa riparare una frattura, liberare un nervo compresso, far scomparire un’infezione o curare un cancro. Le lesioni permangono. Le sollecitazioni meccaniche persistono. I fenomeni infiammatori seguono la propria evoluzione.

Di fatto, il placebo agisce altrove: modifica principalmente il modo in cui il sistema nervoso elabora e modula le informazioni dolorose. In altre parole, influenza la percezione e la regolazione del dolore, senza eliminarne necessariamente la causa. Le sintesi di riferimento sull’argomento insistono su questo punto: il placebo modula principalmente la percezione del dolore. Non tratta direttamente la causa delle lesioni tissutali (Benedetti, 2014; Colloca & Barsky, 2020).

Questa distinzione è essenziale. Così, permette di comprendere perché un trattamento efficace debba sempre ricercare la correzione del meccanismo responsabile del dolore — come le grandi famiglie terapeutiche già presentate in questo dossier. Si tratta tuttavia di tenere conto, parallelamente, delle capacità naturali del cervello di partecipare al processo di recupero.

Esiste anche l’effetto inverso: il nocebo

Se aspettative positive possono ridurre il dolore, aspettative negative possono produrre l’effetto inverso. La paura, l’incertezza, spiegazioni inquietanti o esperienze precedenti sfavorevoli possono aumentare la vigilanza del sistema nervoso e amplificare la percezione dolorosa: si parla allora di effetto nocebo.

Anche qui, tuttavia, non si tratta di un fenomeno immaginario. Uno studio di riferimento ha mostrato che parole inquietanti pronunciate prima di un gesto doloroso bastano ad attivare reti biologiche identificabili e ad aumentare la sensibilità del sistema nervoso (Benedetti et al., 2007). In altre parole, le aspettative negative non sono semplici stati d’animo: hanno una traduzione fisiologica misurabile. Una revisione sulla rilevanza clinica del nocebo sottolinea del resto che il modo di presentare i possibili effetti indesiderati può contribuire ad aumentarne la percezione o la segnalazione in alcune persone (Colloca & Miller, 2011). Il contesto terapeutico diventa così un vero attore biologico della cura, in un senso come nell’altro.

Placebo e nocebo: due risposte opposte di uno stesso cervello predittivo. Il cervello predittivo può mobilitare i meccanismi naturali di modulazione del dolore (placebo) o, al contrario, rafforzare la vigilanza e amplificare il dolore (nocebo) a seconda del contesto e delle aspettative.

Una nuova lettura della cura

Così, questa visione si ricollega naturalmente all’insieme dei meccanismi descritti in questo dossier. Infatti, il dolore cronicoDolore cronicoUn dolore è detto cronico quando persiste o si ripresenta per più di tre mesi. Può accompagnare una malattia identificata o costituire un’affezione a sé stante.Leggi la scheda completa : Dolore cronico risulta spesso dall’interazione tra diversi circoli adattativi: sollecitazioni meccaniche persistenti, sensibilizzazione del sistema nervoso, modifiche comportamentali, perdita progressiva delle capacità fisiche e perturbazione di numerosi meccanismi biologici. I trattamenti cercano di agire su queste diverse componenti — ma agiscono anche in un contesto umano.

La qualità dell’informazione data alla persona, la comprensione del suo dolore e la fiducia nel trattamento proposto partecipano alla mobilitazione dei meccanismi naturali di regolazione. Lo stesso vale per la coerenza delle spiegazioni, la sensazione di riprendere progressivamente il controllo della situazione e l’esperienza positiva dei primi miglioramenti. L’educazione al dolore — spiegare a una persona ciò che accade realmente nel suo corpo — si inscrive in questa logica. Non pretende di dimostrare un meccanismo placebo specifico, ma mira ad agire sulla comprensione e sulle aspettative, due leve che influenzano la percezione del dolore (Moseley & Butler, 2015). Al contrario, queste dimensioni non si oppongono ai trattamenti biologici: li accompagnano e possono rafforzarne l’efficacia.

Dal tessuto al cervello: il vivente come sistema di adattamento. In sintesi, i diversi meccanismi presentati nel dossier convergono verso una stessa idea. Il dolore risulta infatti dall’interazione tra i tessuti, il sistema nervoso e il cervello, all’interno di un unico sistema adattativo.

Gli studi che hanno plasmato la comprensione attuale del placebo

Nota: questo contenuto presenta conoscenze generali derivanti dalle neuroscienze e non costituisce né una diagnosi né una prescrizione. Non deve essere interpretato come un invito a sostituire un trattamento prescritto con un placebo: ogni decisione terapeutica deve essere presa con un professionista sanitario.

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