Este artículo forma parte del dosier de expertos « Las fascias ».
Capítulo 6 — Centro de conocimiento Blue PortanceMecanotransducción: ¿cómo modifica una tensión el tejido fascial?
Resumen — Las células no están aisladas de su entorno mecánico. Una deformación de la matriz puede transmitirse al citoesqueleto a través de las integrinas y modificar después vías de señalización y la expresión génica. Los fibroblastos ajustan entonces la producción, la organización y la degradación de la matriz. Este paso de la mecánica a la biología es la mecanotransducción. Es un mecanismo central para comprender cómo un tejido se adapta, o deja de adaptarse, a su entorno mecánico a lo largo del tiempo.
1. De la matriz a la célula
Las integrinas conectan la matriz extracelularMatriz extracelularLa matriz extracelular es la red que rodea las células de un tejido. En las fascias, combina fibras, sobre todo de colágeno, con una sustancia fundamental muy hidratada, y da al tejido sus propiedades mecánicas.Leer la ficha completa : Matriz extracelular con el citoesqueleto. Cuando la matriz se deforma, reaccionan los complejos de adhesión, los canales mecanosensibles y la tensión del citoesqueleto. Juntos, pueden modificar la actividad celular (Chiquet et al., 2009).
Esta cadena de transmisión no sigue una vía única y secuencial. Se basa más bien en varios relevos que funcionan en paralelo e interactúan entre sí. Las integrinas se agrupan así en zonas de adhesión focal. Allí se asocian a un conjunto de proteínas, entre ellas cinasas como FAK. Estas proteínas conectan físicamente la membrana celular con la red de actina del citoesqueleto y transmiten a la vez señales bioquímicas (Chiquet et al., 2009). Una deformación de la matriz modifica así la tensión ejercida sobre esta red. Esto puede abrir canales iónicos sensibles al estiramiento y modificar localmente las concentraciones de algunos iones, en particular el calcio.
En paralelo, la reorganización de la actina modifica a su vez la tensión interna de la célula. Esto puede activar, a su vez, factores de transcripción sensibles a las fuerzas mecánicas.
Hasta el núcleo: el complejo LINC
Una parte de estas señales se propaga también hasta el núcleo por una vía distinta. El citoesqueleto sigue, en efecto, unido físicamente a la envoltura nuclear por un complejo proteico específico, el complejo LINC (nesprinas y proteínas SUN). Este complejo permite así que una deformación mecánica influya directamente en la organización de la cromatina. Modifica, en última instancia, la expresión de algunos genes (Crisp et al., 2006). Estas vías son numerosas: adhesiones focales, tensión del citoesqueleto, canales mecanosensibles, factores de transcripción mecanosensibles, acoplamiento núcleo-citoesqueleto. Convergen más que sucederse en un orden estricto. Esto explica la robustez y la rapidez de la mecanotransducción celular (Ingber, 2003).
Una cadena convergente que prepara la interfaz neurosensorial
Esta continuidad física, de la matriz al núcleo, explica por qué se habla de mecanotransducción. No se trata de una simple respuesta química a una señal externa. Estos mecanismos, descritos en numerosos tipos celulares, muestran así que las células de los tejidos conjuntivos pueden detectar las propiedades mecánicas de su entorno. Pueden también modificar su actividad en consecuencia. Permiten así comprender la fascia como un tejido biológicamente reactivo, sin atribuirle una capacidad autónoma de procesamiento de la información. Esta lectura general de la fascia como tejido activo es también la que sintetiza Lesondak (Lesondak, 2019). Esta relectura de la fascia como tejido biológicamente reactivo, más que como simple envoltorio anatómico, prepara así el capítulo siguiente, dedicado a su papel de interfaz neurosensorial.
2. El fibroblasto como organizador de la matriz
El fibroblasto sintetiza colágeno, proteoglicanos y enzimas de remodelación. En el ratón, el estiramiento del tejido subcutáneo puede modificar la forma del fibroblasto en pocos minutos. Esta respuesta morfológica es, en efecto, mucho más rápida que la que cabría esperar de una síntesis de nuevas proteínas (Langevin et al., 2005).
Se han realizado observaciones directas ex vivo e in vivo en tejido subcutáneo de ratón estirado durante periodos de diez minutos a dos horas. Mostraron que el citoesqueleto de los fibroblastos se reorganiza rápidamente en respuesta al estiramiento. Esta reorganización se acompaña de un aumento medible del perímetro y de la superficie de las células (Langevin et al., 2005). Este estudio documenta un modelo murino y una respuesta morfológica celular. No mide, sin embargo, directamente una nueva producción de colágeno ni una remodelación duradera de la matriz. No demuestra, por tanto, ni una adaptación fascial humana ni el efecto clínico de una movilización.
Esta constatación sugiere, no obstante, que los fibroblastos no se limitan a fabricar pasivamente la matriz: reaccionan activamente a su estado mecánico. Esta rápida respuesta del citoesqueleto precede así en el tiempo a la adaptación, más lenta, de su actividad de síntesis.
Una doble capacidad, rápida y lenta
Esta doble capacidad —reacción rápida de forma y reacción lenta de síntesis— permite así al fibroblasto desempeñar un papel de organizador continuo de la matriz. No se trata, por tanto, de un simple fabricante puntual. En numerosos tejidos conjuntivos, ajusta así la cantidad de colágeno producida y el tipo de colágeno sintetizado. Regula también la actividad de las enzimas que degradan la matriz antigua (las metaloproteinasas de matriz), así como la de sus inhibidores. Esta regulación de la expresión de los genes de la matriz está documentada en la revisión de Chiquet y sus colaboradores (Chiquet et al., 2009).
Este ejercicio de equilibrio se desarrolla de forma continua, incluso en ausencia de cualquier patología o acontecimiento particular. Las condiciones mecánicas participan en la regulación de este equilibrio. Su efecto depende, sin embargo, del tipo celular, del tejido y de las características de la carga: intensidad, duración, frecuencia, naturaleza. Depende además del contexto bioquímico local, en particular de la presencia de factores de crecimiento o de señales inflamatorias. Una misma deformación no provoca, por tanto, necesariamente la misma respuesta en todas las fascias ni en todas las personas.
Una heterogeneidad entre fibroblastos
Esta variabilidad se debe en gran parte a la heterogeneidad de los propios fibroblastos. Lejos de constituir una población celular uniforme, los fibroblastos difieren según su origen embrionario, el tejido y la región anatómica en la que residen. Conservan así diferencias funcionales duraderas incluso en cultivo (Plikus et al., 2021). Un fibroblasto de la fascia superficial, un fibroblasto tendinoso y un fibroblasto de una fascia profunda no tienen, por tanto, necesariamente la misma sensibilidad mecánica. Tampoco tienen la misma velocidad de renovación de la matriz ni el mismo umbral de paso a un fenotipo miofibroblástico. Esta heterogeneidad, todavía incompletamente cartografiada para los distintos tejidos del sistema fascial, invita así a la prudencia. Un resultado obtenido en un tejido o en una especie no debe, por tanto, extenderse al conjunto de las fascias humanas.
3. Dos escalas de tiempo que no deben confundirse
El desplazamiento de un fluido o el deslizamiento de una capa son inmediatos. Una modificación duradera de la organización fibrosa exige, en cambio, actividad celular, síntesis y remodelación, que se extienden a lo largo de días, semanas o más.
Esta distinción coincide con la establecida en el capítulo 2 entre la respuesta mecánica inmediata —fluencia, relajación, histéresis— y la adaptación biológica diferida. Un tejido conjuntivo solicitado de forma regular y progresiva puede así evolucionar a lo largo de semanas o meses. Su contenido de colágeno, la orientación de sus fibras y su rigidez global pueden verse modificados. Esta adaptación está especialmente documentada en el ser humano en los tendones y las aponeurosis. La carga mecánicaCarga mecánicaLa carga mecánica designa el conjunto de fuerzas aplicadas al cuerpo o a un tejido. Se describe mediante varias variables: intensidad, dirección, zona de aplicación, duración, frecuencia, velocidad de puesta en carga y recuperación entre exposiciones.Leer la ficha completa : Carga mecánica modifica allí, en efecto, la síntesis de colágeno y las propiedades mecánicas del tejido (Magnusson et al., 2008). Ofrece así un modelo útil para comprender la remodelación de los tejidos conjuntivos sometidos a carga.
Este modelo no permite, sin embargo, atribuir automáticamente los mismos plazos ni la misma magnitud de respuesta a todos los componentes del sistema fascial, cuya heterogeneidad celular se acaba de señalar.
Un modelo que no se aplica de forma uniforme
Los efectos de una reducción de la solicitación no son, por otra parte, uniformes según el tejido. Una inmovilización de corta duración puede así reducir claramente la masa y la fuerza musculares. No modifica, sin embargo, de forma medible la renovación del colágeno tendinoso en el mismo periodo. Esto ilustra que el músculo y el tejido conjuntivo denso no responden a la misma velocidad a una misma tensión (Christensen et al., 2008). Confundir las escalas de tiempo lleva a expectativas poco realistas: una deformación mecánica o una señalización celular pueden desencadenarse en pocos minutos. Una transformación estructural duradera de la matriz exige, sin embargo, la repetición del estímulo. Requiere además un tiempo de renovación suficiente, del orden de varias semanas a varios meses.
No confundir la velocidad de la señal con la de la remodelación
Es esta repetición coherente de un estímulo la que condiciona una remodelación biológica observable. Este principio se aplica tanto a una adaptación favorable a un entrenamiento progresivo como a una desadaptación ligada a una falta de movimiento prolongada. Esta escala de tiempo relativiza los cambios percibidos en el momento. Una sensación de rigidez o de flexibilidad experimentada en pocos minutos refleja, en efecto, sobre todo la mecánica inmediata descrita antes, no una remodelación biológica ya realizada.
4. Adaptación o desadaptación
En algunos tejidos conjuntivos, una carga progresiva puede modificar la síntesis, la organización y las propiedades mecánicas de la matriz. Esta remodelación se orienta entonces en el sentido de las solicitaciones repetidas. Una carga excesiva, prolongada o asociada a una inflamación puede favorecer los miofibroblastos, el depósito de colágeno y la rigidez. La mecanotransducción no es, por tanto, buena ni mala en sí misma.
Esta bifurcación entre dos desenlaces opuestos se basa en un mismo mecanismo celular fundamental. Es uno de los puntos más importantes de este capítulo. El sentido que toma esta respuesta celular depende de varios factores combinados. Entre ellos figuran la intensidad de la carga respecto a las capacidades actuales del tejido, su frecuencia y su repetición, y la presencia o ausencia de periodos de recuperación suficientes. El contexto biológico local también interviene, en particular la existencia o no de una inflamación asociada.
Una misma célula puede así responder de forma adaptativa a una carga progresiva y moderada, contribuyendo al mantenimiento de una matriz organizada según las líneas de fuerza habituales. Esto no garantiza, sin embargo, por sí solo ni la ausencia de dolor ni la recuperación de una función. Puede también responder de forma desadaptativa a una carga demasiado intensa, demasiado prolongada o que se suma a un contexto inflamatorio.
Lo que determina el sentido del cambio
En este segundo caso, la tensión de la matriz interactúa con señales bioquímicas, en primer lugar el TGF-β. Este acoplamiento favorece así la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos contráctiles. Esta mecanorregulación conjunta de la tensión y de los factores de crecimiento está, en efecto, bien documentada. La literatura sobre la cicatrización y la fibrosis lo confirma (Tomasek et al., 2002). Es este posible cambio, en un sentido u otro, el que conecta directamente la mecanotransducción celular con los procesos de fibrosis desarrollados en el capítulo 9.
El miofibroblasto, actor central de la ambivalencia
El miofibroblastoMiofibroblastoEl miofibroblasto es una célula del tejido conjuntivo, procedente casi siempre de un fibroblasto, que adquiere capacidad de contracción. Ayuda a cerrar las heridas, pero, si persiste, puede contribuir a la fibrosis.Leer la ficha completa : Miofibroblasto ilustra bien esta ambivalencia. Normalmente ausente o escaso en muchos tejidos adultos no lesionados, aparece de forma transitoria durante la reparación, donde su capacidad contráctil ayuda a cerrar una herida. Existen además algunas poblaciones contráctiles emparentadas en localizaciones especializadas. Si persiste, sin embargo, anormalmente mucho tiempo en el tejido, esta misma capacidad contráctil cambia de papel. Asociada a un depósito excesivo y a una remodelación anómala de la matriz, puede contribuir entonces a una rigidez patológica (Tomasek et al., 2002).
5. Un bucle mecánico y biológico
La matriz influye en la célula, que modifica después la matriz. Un aumento de la rigidez puede reforzar algunas tensiones celulares y mantener la remodelación. Este bucle se retomará en el capítulo dedicado a la fibrosis.
Este bucle tiene una propiedad importante: puede mantenerse por sí solo. Un aumento de la rigidez de la matriz puede modificar las fuerzas desarrolladas en las adhesiones focales. Puede así favorecer, en algunos contextos, el mantenimiento de un fenotipo miofibroblástico. Las células detectan entonces esta rigidez, entre otras vías, a través de los factores de transcripción mecanosensibles YAP y TAZ, cuya localización nuclear aumenta, en efecto, sobre un sustrato rígido (Dupont et al., 2011).
Este acoplamiento entre rigidez y activación celular está bien documentado en determinados modelos tisulares fibróticos. La acumulación de matriz mantiene allí, en efecto, a su vez la rigidez y la diferenciación miofibroblástica. Este mecanismo explica en parte el siguiente fenómeno: algunas remodelaciones tisulares tienden a continuar más allá del estímulo inicial que las desencadenó (Huang et al., 2012). A la inversa, una carga mecánica compatible con las capacidades del tejido puede contribuir al mantenimiento de su renovación. Puede también, en algunos tejidos, favorecer la adaptación de sus propiedades mecánicas.
Una trayectoria adaptativa peor caracterizada
No se trata, sin embargo, del simple inverso del bucle fibrótico. Esta trayectoria está, en efecto, mucho menos caracterizada en la literatura. Las vías celulares, los plazos y los efectos dependen además mucho del tejido estudiado. Esta asimetría entre un bucle patológico bien descrito y un bucle adaptativo más difícil de delimitar es en sí misma un punto importante. Recuerda que la biología no funciona necesariamente según dos trayectorias perfectamente simétricas. La mecanotransducción sigue siendo central para comprender los tejidos fasciales precisamente porque su desenlace nunca está decidido de antemano.
Para recordar
- La mecanotransducción convierte una señal mecánica en una respuesta celular.
- Los fibroblastos modifican la matriz en función del contexto.
- Los efectos mecánicos inmediatos y la remodelación biológica diferida son cosas distintas.
- Una misma vía puede sostener la adaptación o contribuir a la fibrosis.
Preguntas frecuentes
¿Remodela un movimiento la fascia de inmediato?
¿Perciben los fibroblastos la rigidez?
¿Demuestra la mecanotransducción la eficacia de un tratamiento?
¿Produce una carga mayor una adaptación más fuerte?
Referencias científicas
Referencias citadas (1/2)
- Chiquet M, Gelman L, Lutz R, Maier S. From mechanotransduction to extracellular matrix gene expression. Biochim Biophys Acta. 2009;1793:911–920.
- Christensen B, Dyrberg E, Aagaard P, Kjaer M, Langberg H. Short-term immobilization and recovery affect skeletal muscle but not collagen tissue turnover in humans. J Appl Physiol. 2008;105(6):1845–1851.
- Crisp M, Liu Q, Roux K, et al. Coupling of the nucleus and cytoplasm: role of the LINC complex. J Cell Biol. 2006;172(1):41–53.
- Dupont S, Morsut L, Aragona M, et al. Role of YAP/TAZ in mechanotransduction. Nature. 2011;474(7350):179–183.
- Huang X, Yang N, Fiore VF, et al. Matrix stiffness-induced myofibroblast differentiation is mediated by intrinsic mechanotransduction. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;47(3):340–348.
Referencias citadas (2/2)
- Ingber DE. Tensegrity I. Cell structure and hierarchical systems biology. J Cell Sci. 2003;116:1157–1173.
- Langevin HM, Bouffard NA, Badger GJ, Iatridis JC, Howe AK. Dynamic fibroblast cytoskeletal response to subcutaneous tissue stretch ex vivo and in vivo. Am J Physiol Cell Physiol. 2005;288(3):C747–C756.
- Magnusson SP, Narici MV, Maganaris CN, Kjaer M. Human tendon behaviour and adaptation, in vivo. J Physiol. 2008;586(1):71–81.
- Plikus MV, Wang X, Sinha S, et al. Fibroblasts: origins, definitions, and functions in health and disease. Cell. 2021;184(15):3852–3872.
- Tomasek JJ, Gabbiani G, Hinz B, Chaponnier C, Brown RA. Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3:349–363.
- Lesondak D. Le Fascia. Éditions Ressources Primordiales; 2019.
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