Dieser Artikel ist Teil des Expertendossiers „Die Faszien“.
Kapitel 6 — Wissenszentrum Blue PortanceMechanotransduktion: Wie verändert eine Belastung das Fasziengewebe?
Zusammenfassung — Zellen sind von ihrer mechanischen Umgebung nicht abgeschottet. Eine Verformung der Matrix kann über die Integrine auf das Zytoskelett übertragen werden und anschließend Signalwege und die Genexpression verändern. Die Fibroblasten passen daraufhin Produktion, Organisation und Abbau der Matrix an. Dieser Übergang von der Mechanik zur Biologie ist die Mechanotransduktion. Sie ist ein zentraler Mechanismus, um zu verstehen, wie sich ein Gewebe im Laufe der Zeit an seine mechanische Umgebung anpasst – oder seine Anpassung verliert.
1. Von der Matrix zur Zelle
Die Integrine verbinden die extrazelluläre MatrixExtrazelluläre MatrixDie extrazelluläre Matrix ist das Netzwerk, das die Zellen eines Gewebes umgibt. In den Faszien verbindet sie Fasern, vor allem Kollagenfasern, mit einer stark wasserhaltigen Grundsubstanz und verleiht dem Gewebe seine mechanischen Eigenschaften.Vollständigen Eintrag lesen : Extrazelluläre Matrix mit dem Zytoskelett. Verformt sich die Matrix, reagieren die Adhäsionskomplexe, die mechanosensitiven Kanäle und die Spannung des Zytoskeletts. Gemeinsam können sie die Zellaktivität verändern (Chiquet et al., 2009).
Diese Übertragungskette folgt keinem einzigen, sequenziellen Weg. Sie beruht vielmehr auf mehreren Schaltstellen, die parallel arbeiten und miteinander interagieren. So lagern sich die Integrine in Bereichen fokaler Adhäsion zusammen. Dort verbinden sie sich mit einer Reihe von Proteinen, darunter Kinasen wie FAK. Diese Proteine verbinden die Zellmembran physisch mit dem Aktinnetzwerk des Zytoskeletts und übermitteln gleichzeitig biochemische Signale (Chiquet et al., 2009). Eine Verformung der Matrix verändert so die auf dieses Netzwerk wirkende Spannung. Dadurch können sich dehnungsempfindliche Ionenkanäle öffnen und die lokalen Konzentrationen bestimmter Ionen, insbesondere von Calcium, verändern.
Parallel dazu verändert die Reorganisation des Aktins ihrerseits die innere Spannung der Zelle. Dies kann wiederum Transkriptionsfaktoren aktivieren, die auf mechanische Kräfte ansprechen.
Bis in den Zellkern: der LINC-Komplex
Ein Teil dieser Signale gelangt über einen eigenen Weg auch bis in den Zellkern. Das Zytoskelett bleibt nämlich über einen dafür spezialisierten Proteinkomplex, den LINC-Komplex (Nesprine und SUN-Proteine), physisch mit der Kernhülle verbunden. Dieser Komplex ermöglicht es einer mechanischen Verformung, die Organisation des Chromatins direkt zu beeinflussen. Letztlich verändert er die Expression bestimmter Gene (Crisp et al., 2006). Diese verschiedenen Wege sind zahlreich: fokale Adhäsionen, Spannung des Zytoskeletts, mechanosensitive Kanäle, mechanosensitive Transkriptionsfaktoren, Kopplung von Zellkern und Zytoskelett. Sie laufen eher zusammen, als dass sie in strenger Reihenfolge aufeinander folgen. Dies erklärt die Robustheit und Schnelligkeit der zellulären Mechanotransduktion (Ingber, 2003).
Eine konvergierende Kette als Grundlage der neurosensorischen Schnittstelle
Diese physische Kontinuität von der Matrix bis zum Zellkern erklärt, warum von Mechanotransduktion die Rede ist. Es handelt sich nicht um eine bloße chemische Reaktion auf ein äußeres Signal. Diese in zahlreichen Zelltypen beschriebenen Mechanismen zeigen somit, dass die Zellen der Bindegewebe die mechanischen Eigenschaften ihrer Umgebung erfassen können. Sie können zudem ihre Aktivität entsprechend anpassen. Sie erlauben es so, die Faszie als biologisch reaktives Gewebe zu verstehen, ohne ihr eine eigenständige Fähigkeit zur Informationsverarbeitung zuzuschreiben. Diese allgemeine Sicht der Faszie als aktives Gewebe fasst auch Lesondak zusammen (Lesondak, 2019). Diese Neubewertung der Faszie als biologisch reaktives Gewebe statt als bloße anatomische Hülle bereitet das folgende Kapitel vor. Dieses ist ihrer Rolle als neurosensorische Schnittstelle gewidmet.
2. Der Fibroblast als Organisator der Matrix
Der Fibroblast synthetisiert Kollagen, Proteoglykane und Umbauenzyme. Bei der Maus kann eine Dehnung des Unterhautgewebes die Form des Fibroblasten innerhalb weniger Minuten verändern. Diese morphologische Reaktion ist nämlich weit schneller als die, die von einer Synthese neuer Proteine zu erwarten wäre (Langevin et al., 2005).
Direkte Beobachtungen wurden ex vivo und in vivo an Unterhautgewebe von Mäusen vorgenommen, das zwischen zehn Minuten und zwei Stunden lang gedehnt wurde. Sie zeigten, dass sich das Zytoskelett der Fibroblasten als Reaktion auf die Dehnung rasch reorganisiert. Diese Reorganisation geht mit einer messbaren Zunahme von Umfang und Fläche der Zellen einher (Langevin et al., 2005). Diese Studie dokumentiert ein Mausmodell und eine morphologische Zellreaktion. Sie misst jedoch weder direkt eine Neubildung von Kollagen noch einen dauerhaften Umbau der Matrix. Sie belegt daher weder eine Anpassung menschlicher Faszien noch die klinische Wirkung einer Mobilisation.
Dieser Befund legt gleichwohl nahe, dass Fibroblasten die Matrix nicht bloß passiv herstellen: Sie reagieren aktiv auf deren mechanischen Zustand. Diese rasche Reaktion des Zytoskeletts geht damit zeitlich der langsameren Anpassung ihrer Syntheseaktivität voraus.
Eine doppelte Fähigkeit, schnell und langsam
Diese doppelte Fähigkeit — schnelle Formreaktion und langsame Synthesereaktion — erlaubt es dem Fibroblasten, die Rolle eines kontinuierlichen Organisators der Matrix zu übernehmen. Er ist also kein bloßer punktueller Hersteller. In zahlreichen Bindegeweben passt er die Menge des produzierten Kollagens und den Typ des synthetisierten Kollagens an. Er reguliert außerdem die Aktivität der Enzyme, die die alte Matrix abbauen (die Matrix-Metalloproteinasen), sowie die ihrer Inhibitoren. Diese Regulation der Expression von Matrixgenen ist in der Übersichtsarbeit von Chiquet und Mitarbeitern dokumentiert (Chiquet et al., 2009).
Dieser Balanceakt findet fortwährend statt, auch ohne jede Erkrankung oder ein besonderes Ereignis. Die mechanischen Bedingungen wirken an der Regulation dieses Gleichgewichts mit. Ihre Wirkung hängt jedoch vom Zelltyp, vom Gewebe und von den Merkmalen der Belastung ab — Intensität, Dauer, Frequenz, Art. Sie hängt zudem vom lokalen biochemischen Kontext ab, insbesondere vom Vorhandensein von Wachstumsfaktoren oder Entzündungssignalen. Ein und dieselbe Verformung ruft daher nicht zwangsläufig in allen Faszien und bei allen Personen dieselbe Reaktion hervor.
Eine Heterogenität der Fibroblasten
Diese Variabilität beruht zu einem großen Teil auf der Heterogenität der Fibroblasten selbst. Weit davon entfernt, eine einheitliche Zellpopulation zu bilden, unterscheiden sich Fibroblasten je nach ihrem embryonalen Ursprung, dem Gewebe und der anatomischen Region, in der sie sich befinden. Sie behalten daher selbst in Kultur dauerhafte funktionelle Unterschiede bei (Plikus et al., 2021). Ein Fibroblast der oberflächlichen Faszie, ein Sehnenfibroblast und ein Fibroblast einer tiefen Faszie besitzen daher nicht zwangsläufig dieselbe mechanische Empfindlichkeit. Sie haben auch weder dieselbe Geschwindigkeit der Matrixerneuerung noch dieselbe Schwelle für den Übergang zu einem myofibroblastischen Phänotyp. Diese für die verschiedenen Gewebe des Fasziensystems noch unvollständig kartierte Heterogenität mahnt daher zur Vorsicht. Ein in einem Gewebe oder bei einer Spezies gewonnenes Ergebnis darf somit nicht auf alle menschlichen Faszien übertragen werden.
3. Zwei Zeitskalen, die nicht verwechselt werden dürfen
Die Verschiebung einer Flüssigkeit oder das Gleiten einer Schicht erfolgt unmittelbar. Eine dauerhafte Veränderung der Faserorganisation erfordert dagegen Zellaktivität, Synthese und Umbau, die sich über Tage, Wochen oder länger erstrecken.
Diese Unterscheidung entspricht der in Kapitel 2 getroffenen Unterscheidung zwischen unmittelbarer mechanischer Reaktion — Kriechen, Relaxation, Hysterese — und verzögerter biologischer Anpassung. Ein regelmäßig und progressiv beanspruchtes Bindegewebe kann sich so über Wochen bis Monate verändern. Sein Kollagengehalt, die Ausrichtung seiner Fasern und seine Gesamtsteifigkeit können sich dadurch verändern. Diese Anpassung ist beim Menschen vor allem für Sehnen und Aponeurosen dokumentiert. Die mechanische BelastungMechanische BelastungDie mechanische Belastung bezeichnet die Gesamtheit der auf den Körper oder ein Gewebe einwirkenden Kräfte. Sie wird durch mehrere Variablen beschrieben: Intensität, Richtung, Einwirkungsbereich, Dauer, Häufigkeit, Belastungsgeschwindigkeit und Erholung zwischen den Expositionen.Vollständigen Eintrag lesen : Mechanische Belastung verändert dort nämlich die Kollagensynthese und die mechanischen Eigenschaften des Gewebes (Magnusson et al., 2008). Sie liefert damit ein nützliches Modell, um den Umbau belasteter Bindegewebe zu verstehen.
Dieses Modell erlaubt es jedoch nicht, allen Bestandteilen des Fasziensystems automatisch dieselben Zeiträume oder dasselbe Ausmaß der Reaktion zuzuschreiben. Auf ihre zelluläre Heterogenität wurde soeben hingewiesen.
Ein Modell, das nicht einheitlich gilt
Die Wirkungen einer verringerten Beanspruchung sind zudem nicht in allen Geweben gleich. Eine kurzzeitige Ruhigstellung kann so Muskelmasse und Muskelkraft deutlich verringern. Den Umsatz des Sehnenkollagens verändert sie im selben Zeitraum jedoch nicht messbar. Dies zeigt, dass Muskel und straffes Bindegewebe nicht mit derselben Geschwindigkeit auf dieselbe Belastung reagieren (Christensen et al., 2008). Die Verwechslung der Zeitskalen führt zu unrealistischen Erwartungen: Eine mechanische Verformung oder eine zelluläre Signalübertragung kann innerhalb weniger Minuten ausgelöst werden. Eine dauerhafte strukturelle Umwandlung der Matrix erfordert jedoch die Wiederholung des Reizes. Sie benötigt außerdem eine ausreichende Erneuerungszeit in der Größenordnung von mehreren Wochen bis mehreren Monaten.
Die Geschwindigkeit des Signals nicht mit der des Umbaus verwechseln
Es ist diese konsistente Wiederholung eines Reizes, die einen beobachtbaren biologischen Umbau bedingt. Dieses Prinzip gilt gleichermaßen für eine günstige Anpassung an ein progressives Training wie für eine Fehlanpassung infolge anhaltenden Bewegungsmangels. Diese Zeitskala relativiert die im Augenblick wahrgenommenen Veränderungen. Ein innerhalb weniger Minuten empfundenes Gefühl von Steifigkeit oder Geschmeidigkeit spiegelt nämlich vor allem die oben beschriebene unmittelbare Mechanik wider, nicht einen bereits vollzogenen biologischen Umbau.
4. Anpassung oder Fehlanpassung
In bestimmten Bindegeweben kann eine progressive Belastung Synthese, Organisation und mechanische Eigenschaften der Matrix verändern. Dieser Umbau erfolgt dann in Richtung der wiederholten Beanspruchungen. Eine übermäßige, anhaltende oder mit einer Entzündung verbundene Belastung kann MyofibroblastenMyofibroblastDer Myofibroblast ist eine Zelle des Bindegewebes, die meist aus einem Fibroblasten hervorgeht und eine Fähigkeit zur Kontraktion erwirbt. Er hilft beim Verschließen von Wunden, kann aber, wenn er fortbesteht, zur Fibrose beitragen.Vollständigen Eintrag lesen : Myofibroblast, Kollagenablagerung und Versteifung begünstigen. Die Mechanotransduktion ist also an sich weder gut noch schlecht.
Diese Weggabelung zwischen zwei gegensätzlichen Ausgängen beruht auf ein und demselben grundlegenden zellulären Mechanismus. Dies ist einer der wichtigsten Punkte dieses Kapitels. Welche Richtung diese zelluläre Reaktion nimmt, hängt von mehreren zusammenwirkenden Faktoren ab. Dazu gehören die Intensität der Belastung im Verhältnis zu den aktuellen Kapazitäten des Gewebes, ihre Frequenz und Wiederholung sowie das Vorhandensein oder Fehlen ausreichender Erholungsphasen. Auch der lokale biologische Kontext spielt eine Rolle — insbesondere, ob eine begleitende Entzündung vorliegt oder nicht.
Ein und dieselbe Zelle kann so auf eine progressive und moderate Belastung adaptiv reagieren, indem sie zur Erhaltung einer entlang der gewohnten Kraftlinien organisierten Matrix beiträgt. Dies garantiert jedoch für sich allein weder Schmerzfreiheit noch die Wiederherstellung einer Funktion. Sie kann ebenso fehlangepasst auf eine zu intensive, zu anhaltende oder zu einem entzündlichen Kontext hinzukommende Belastung reagieren.
Was über die Richtung des Umschlagens entscheidet
Im zweiten Fall interagiert die Matrixspannung mit biochemischen Signalen, allen voran TGF-β. Diese Kopplung begünstigt die Differenzierung von Fibroblasten zu kontraktilen Myofibroblasten. Diese gemeinsame Mechanoregulation von Spannung und Wachstumsfaktoren ist gut dokumentiert. Die Literatur zur Wundheilung und Fibrose bestätigt dies (Tomasek et al., 2002). Es ist dieses mögliche Umschlagen in die eine oder andere Richtung, das die zelluläre Mechanotransduktion unmittelbar mit den in Kapitel 9 behandelten Fibroseprozessen verbindet.
Der Myofibroblast, zentraler Akteur der Ambivalenz
Der Myofibroblast veranschaulicht diese Ambivalenz gut. In vielen unverletzten adulten Geweben normalerweise nicht oder nur selten vorhanden, tritt er vorübergehend bei der Reparatur auf, wo seine kontraktile Fähigkeit hilft, eine Wunde zu schließen. Verwandte kontraktile Zellpopulationen gibt es zudem an spezialisierten Stellen. Verbleibt er jedoch ungewöhnlich lange im Gewebe, ändert dieselbe kontraktile Fähigkeit ihre Rolle. In Verbindung mit einer übermäßigen Ablagerung und einem abnormen Umbau der Matrix kann sie dann zu einer pathologischen Versteifung beitragen (Tomasek et al., 2002).
5. Ein mechanisch-biologischer Kreislauf
Die Matrix beeinflusst die Zelle, die anschließend die Matrix verändert. Eine Zunahme der Steifigkeit kann bestimmte Zellspannungen verstärken und den Umbau aufrechterhalten. Dieser Kreislauf wird im Kapitel über die Fibrose wieder aufgegriffen.
Dieser Kreislauf hat eine wichtige Eigenschaft: Er kann sich selbst unterhalten. Eine Zunahme der Matrixsteifigkeit kann die an den fokalen Adhäsionen entwickelten Kräfte verändern. Sie kann so in bestimmten Kontexten den Fortbestand eines myofibroblastischen Phänotyps begünstigen. Die Zellen erfassen diese Steifigkeit dann unter anderem über die mechanosensitiven Transkriptionsfaktoren YAP und TAZ. Deren Lokalisation im Zellkern nimmt auf einem steifen Substrat nämlich zu (Dupont et al., 2011).
Diese Kopplung zwischen Versteifung und Zellaktivierung ist in bestimmten fibrotischen Gewebemodellen gut dokumentiert. Die Ansammlung von Matrix unterhält dort ihrerseits die Steifigkeit und die myofibroblastische Differenzierung. Dieser Mechanismus erklärt teilweise folgendes Phänomen: Bestimmte Gewebeumbauten neigen dazu, sich über den ursprünglichen Reiz hinaus fortzusetzen, der sie ausgelöst hat (Huang et al., 2012). Umgekehrt kann eine mit den Kapazitäten des Gewebes vereinbare mechanische Belastung zur Erhaltung seiner Erneuerung beitragen. Sie kann zudem in bestimmten Geweben die Anpassung seiner mechanischen Eigenschaften begünstigen.
Ein weniger gut charakterisierter Anpassungsweg
Es handelt sich dabei jedoch nicht um die bloße Umkehrung des fibrotischen Kreislaufs. Dieser Verlauf ist in der Literatur nämlich deutlich weniger genau charakterisiert. Die zellulären Signalwege, die Zeiträume und die Wirkungen hängen zudem stark vom untersuchten Gewebe ab. Diese Asymmetrie zwischen einem gut beschriebenen pathologischen Kreislauf und einem schwerer einzugrenzenden adaptiven Kreislauf ist selbst ein wichtiger Punkt. Sie erinnert daran, dass die Biologie nicht zwangsläufig nach zwei vollkommen symmetrischen Verläufen funktioniert. Die Mechanotransduktion bleibt für das Verständnis der Fasziengewebe gerade deshalb zentral, weil ihr Ausgang nie von vornherein feststeht.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Mechanotransduktion wandelt ein mechanisches Signal in eine zelluläre Reaktion um.
- Fibroblasten verändern die Matrix abhängig vom Kontext.
- Unmittelbare mechanische Wirkungen und verzögerter biologischer Umbau sind verschiedene Dinge.
- Ein und derselbe Signalweg kann die Anpassung unterstützen oder zur Fibrose beitragen.
Häufige Fragen
Baut eine Bewegung die Faszie sofort um?
Spüren Fibroblasten die Steifigkeit?
Beweist die Mechanotransduktion die Wirksamkeit einer Behandlung?
Führt eine höhere Belastung zu einer stärkeren Anpassung?
Wissenschaftliche Referenzen
Zitierte Referenzen (1/2)
- Chiquet M, Gelman L, Lutz R, Maier S. From mechanotransduction to extracellular matrix gene expression. Biochim Biophys Acta. 2009;1793:911–920.
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- Crisp M, Liu Q, Roux K, et al. Coupling of the nucleus and cytoplasm: role of the LINC complex. J Cell Biol. 2006;172(1):41–53.
- Dupont S, Morsut L, Aragona M, et al. Role of YAP/TAZ in mechanotransduction. Nature. 2011;474(7350):179–183.
- Huang X, Yang N, Fiore VF, et al. Matrix stiffness-induced myofibroblast differentiation is mediated by intrinsic mechanotransduction. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;47(3):340–348.
Zitierte Referenzen (2/2)
- Ingber DE. Tensegrity I. Cell structure and hierarchical systems biology. J Cell Sci. 2003;116:1157–1173.
- Langevin HM, Bouffard NA, Badger GJ, Iatridis JC, Howe AK. Dynamic fibroblast cytoskeletal response to subcutaneous tissue stretch ex vivo and in vivo. Am J Physiol Cell Physiol. 2005;288(3):C747–C756.
- Magnusson SP, Narici MV, Maganaris CN, Kjaer M. Human tendon behaviour and adaptation, in vivo. J Physiol. 2008;586(1):71–81.
- Plikus MV, Wang X, Sinha S, et al. Fibroblasts: origins, definitions, and functions in health and disease. Cell. 2021;184(15):3852–3872.
- Tomasek JJ, Gabbiani G, Hinz B, Chaponnier C, Brown RA. Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3:349–363.
- Lesondak D. Le Fascia. Éditions Ressources Primordiales; 2019.
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